NMDAR co の効果

Scientific Reports volume 13、記事番号: 13383 (2023) この記事を引用

298 アクセス

4 オルトメトリック

メトリクスの詳細

N-メチル-D-アスパラギン酸型グルタミン酸受容体 (NMDAR) は、神経活動の相関パターンを脳の発達回路の構造的および機能的改良のための手がかりに変換する分子一致検出器です。 d-セリンは、NMDAR の内因性コアゴニストです。 我々は、発達中のアフリカツメガエルの網膜蓋回路に対する飽和レベルのd-セリンの慢性投与によるNMDAR媒介電流の強力な増強の影響を調査した。 NMDAR コアゴニスト d-セリンへの慢性曝露により、視蓋の構造的および機能的変化が生じました。 未熟な蓋ニューロンでは、d-セリンを投与すると、蓋樹状突起がよりコンパクトでダイナミックさが低下し、シナプス密度が増加しました。 視蓋ニューロンの網膜機能を調べるためのカルシウムイメージングにより、d-セリンで飼育された動物の視覚受容野がよりコンパクトであることが明らかになりました。 これらの発見は、グルタミン酸作動性シナプスにおける d-セリンのような内因性 NMDAR コアゴニストの利用可能性が、発達中の脳における回路の微細化をどのように調節できるかについての洞察を提供します。

機能回路の発達中、ニューロンプロセスは精緻化して大まかな地形図を確立し、その後、シナプスと構造の改良を受けて正確な接続を可能にします1。 N-メチル-d-アスパラギン酸型グルタミン酸受容体（NMDAR）は、精製のための入力の活性依存性選択において進化的に保存された役割を果たしていると考えられます2。 NMDAR はその組成が不均一ですが、古典的に、イオンチャネル孔のマグネシウムブロックを緩和するために十分な脱分極とともに、グルタミン酸とグリシンまたは d-セリンのいずれかの補助作用物質のリガンド結合が同時に必要です 4,5。 チャネルコンダクタンスに対するリガンド結合と膜脱分極の同時要件により、NMDAR は収束入力の時間的相関の検出に最適です6。

これは、NMDAR の活性化が、パターン化されたニューロン活動を、地形図の改良を指示するシグナル伝達カスケードに変換できるというモデルを示唆しています。 相関する活性は、シナプスの強化を媒介し、軸索弓の安定化を促進し、分枝の寿命を延長し、分枝のダイナミクスを抑制することが示されています7、8、9。 逆に、相関のない活性は、枝の追加、喪失、伸長の増加など、軸索枝の不安定化を促進します10。 多くのモデルでは、NMDAR 機能の喪失により、軸索と樹状突起の両方の樹枝の成長と動態が混乱し、地形図の作成中に求心性投射の組織化が崩れます 11,12,13,14,15,16,17,18,19、 20、21、22。

d-セリンは、NMDAR と同様の分布で脳内に内因的に存在し 23,24 、NMDAR 依存性のシナプス伝達を増強します 25,26,27。 d-セリンは、海馬の長期増強 27,28,29,30 およびうつ病 31,32,33 に加え、学習と記憶の側面にも関与している 34,35。 神経系では、グリアとニューロンのどちらが d-セリン放出の主な供給源であるかについては依然として議論の余地があり 36,37,38、おそらく脳の領域、発達段階、および病状の存在に依存する可能性があります 39,40。

発生可塑性における NMDAR の役割は、機能喪失操作によって主に特徴付けられています 1,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22 、41、42、全体的なニューロンの興奮を低下させることによって正常なネットワーク活動を妨害する場合、特異性が欠ける可能性があります。 対照的に、d-セリンの投与は、グルタミン酸放出の要件を維持しながら、既存の NMDAR 電流を強化する薬理学的操作を提供します 43。 したがって、我々は、機能獲得操作として d-セリン投与を使用し、回路発達に対する NMDAR 特異的なシグナル増強の影響を研究しました。

生理学的条件下では、NMDAR 機能はコアゴニストの利用可能性によって調節されます 43,44。 コアゴニスト結合部位を薬理学的に遮断すると、NMDAR コンダクタンスが完全に失われ、回路発達に対する内因性 d-セリンの寄与を理解するためのこのような実験の価値が制限されます。 飽和量の d-セリンに慢性的に曝露すると、コアゴニストの利用可能性の内因性調節が回避されます。 我々は以前、外因性d-セリン投与がα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸型グルタミン酸受容体（AMPAR）輸送を介してグルタミン酸作動性シナプスの機能成熟を促進し、アフリカツメガエルのオタマジャクシの軸索構造を安定化させることを実証した。視覚系43． しかし、この研究は、シナプス後樹状突起リモデリング、シナプス形成、および視覚応答の微調整に対する発生中のd-セリン立ち上がりの影響には言及していませんでした。 ここでは、慢性的な飽和d-セリン投与を使用して、視蓋のシナプス後ニューロンの構造と機能を調べます。 われわれは、d-セリンを投与すると、特に未熟な蓋ニューロンにおいて樹状突起の形態がよりコンパクトで安定し、シナプス密度が増加し、視蓋の視覚受容野がより鮮明になることを発見した。